Les vacunes d'ARNm apunten cap a altres malalties infeccioses, el VIH i el càncer

La tecnologia de l'ARNm (ARN missatger) ha permès obtenir en temps rècord vacunes contra la covid-19. Però més enllà de la urgència amb què s'ha treballat en aquesta malaltia, en els últims anys s'han estat desenvolupant vacunes que fan servir el mateix sistema contra altres malalties infeccioses i fins i tot el càncer.

Tal com explica al 324.cat el doctor Jorge Carrillo, investigador d'IrsiCaixa i especialista en vacunes, "l'ARNm és una plataforma que permet fer vacunes contra el patogen que vulguis". El que les diferencia és l'antigen, és a dir, l'element que produirà la resposta específica del sistema immunitari contra determinat agent infecciós.

Pel doctor Carrillo, la tecnologia de l'ARNm té diversos avantatges: "És molt versàtil i es poden obtenir vacunes amb més rapidesa. A més, genera resposta cel·lular i humoral." Però també té inconvenients:

"Les plataformes de producció de vacunes tradicionals tenen la capacitat de produir un nombre més alt de dosis i a un cost més baix. A més, les vacunes d'ARNm tenen poca estabilitat i això implica la necessitat de conservar-les en condicions especials, com congeladors que permetin mantenir-les a molt baixa temperatura."

Les de la covid, per exemple, s'havien de mantenir a una temperatura de -80ºC, però ara ja es poden conservar a -30ºC. El doctor Carrillo creu que "aquest problema tècnic és esperable que es pugui solucionar a poc a poc".

On cal treballar més és en la vacuna en si, perquè l'ARNm és "una plataforma de vacunes", és a dir, un "vehicle", però per desenvolupar vacunes contra diferents virus el més complicat no són els problemes tècnics d'aquest "vehicle", sinó els reptes científics. I en concret, "trobar quina part del virus desencadena la resposta immunitària desitjada, i que aquesta sigui efectiva".

L'ARNm transporta la comanda de l'ADN

ARN significa àcid ribonucleic i és, com l'ADN, un àcid nucleic --es troben en el nucli de la cèl·lula-, però té característiques i funcions diferents. L'ADN és el portador del material genètic i conté les instruccions perquè es fabriquin unes proteïnes concretes en cada individu.

D'ARN n'hi ha diversos, i l'ARNm, com el seu nom indica, el que fa és de missatger i transporta la comanda de l'ADN a la fàbrica de proteïnes de la cèl·lula, els ribosomes. Allà es generen les proteïnes, que són cadenes d'aminoàcids situats en un ordre concret.

En el cas de les vacunes, la idea és crear un ARNm que porti l'encàrrec de fabricar una proteïna que desperti les defenses de l'organisme contra un invasor determinat. Les vacunes tradicionals es basaven en agents infecciosos que podien estar relacionats amb el que causava la malaltia en humans o que estaven atenuats o inactivats.

La primera, creada el 1796 pel britànic Edward Jenner, es basava en el virus que provocava verola a les vaques --i d'aquí el nom genèric de vacunes o vaccins. Després n'han sorgit moltes amb agents infecciosos atenuats o simplement amb parts del virus que provoquen la reacció del sistema immunitari.

Actualment, les vacunes eviten entre dos i tres milions de morts anuals, però el seu desenvolupament porta molt de temps, entre 10 i 20 anys, i costa milers de milions d'euros.

Les d'ARNm, en canvi, es poden produir amb molta més rapidesa, com s'ha vist amb la covid, són més barates i, un cop obtingudes, es poden adaptar amb certa facilitat si hi ha variants del virus.

Vacunes contra el VIH

Si bé la de la covid ha estat la primera per a ús en humans, fa anys que s'estan desenvolupant diverses vacunes basades en l'ARNm amb altres objectius. A la web de Moderna es poden veure totes les que aquesta empresa està investigant i en quina etapa es troben. N'hi ha contra la grip, una de conjunta contra grip i covid, per al Zika i per a la malaltia d'Epstein-Barr, entre d'altres.

Entre aquestes hi ha vacunes contra el VIH, el virus d'immunodeficiència humana, que pot causar la sida. El doctor Carrillo explica que en aquest cas un dels principals problemes és la diversitat del virus, perquè muta molt:

"Pot haver-hi més variabilitat de VIH en una sola persona infectada que de SARS-CoV-2 a tot el món. Per això, has de dissenyar un immunogen que sigui capaç de sobrepassar aquesta enorme variabilitat. Un cop fet, utilitzes l'ARNm per presentar-lo al sistema immunitari, però el problema és dissenyar l'immunogen."

En el VIH, afegeix, el que es mira per superar la gran diversitat és dirigir-se a parts del virus que es conserven. I ho explica amb un exemple quotidià: "És com reformar una casa: pots canviar l'interior però no pots tocar ni els pilars ni les parets mestres. El VIH pot variar, però hi ha parts que han de ser constants. I ens podem dirigir contra aquestes parts."

S'estan desenvolupant antígens per poder-ho fer, però segons el doctor Carrillo "és molt arriscat dir quan hi pot haver una vacuna així contra el VIH, no es pot donar cap data".

Últimament hi ha algun avenç important. Al desembre, un equip d'investigadors de l'Institut Nacional d'Al·lèrgies i Malalties Infeccioses dels Estats Units i de l'empresa Moderna van publicar un estudi preclínic a Nature Medicine. Es va fer amb macacos i els autors van fer servir ARNm per sintetitzar una proteïna de la coberta del virus, el que seria l'equivalent a la proteïna S del SARS-CoV-2 contra la qual van dirigides les vacunes de la covid, i una altra proteïna específica del VIH.

Tot anava protegit en nanocàpsules de lípids perquè s'alliberés a l'organisme. I si bé els resultats no són tan bons com amb les vacunes de la covid, són encoratjadors i obren una nova via de recerca.

Moderna també ha iniciat un assaig clínic en fase 1 amb IAVI, una organització sense ànim de lucre que desenvolupa vacunes contra diverses malalties infeccioses i que té també com a objectiu que aquests treballs siguin accessibles a un preu raonable a tot el món. L'assaig de la vacuna contra el VIH va començar al gener.

Objectiu el càncer

Un altre camp on les vacunes d'ARNm poden tenir un paper important és el càncer. En aquest cas, explica al 324.cat el doctor Josep Maria Piulats, cap del Grup d'Immunoteràpia en Càncer de l'Institut Català d'Oncologia (ICO), no són preventives, sinó terapèutiques:

"S'utilitzen perquè el sistema immunitari reaccioni contra les cèl·lules tumorals que ja han aparegut. Com que de càncers n'hi ha de molts tipus i en cadascun els tumors també poden tenir característiques diferents, seria pràcticament impossible fer una vacuna contra tots."

Es poden dissenyar, afegeix, contra molts tipus de càncer que comparteixen proteïnes sobreexpressades (produïdes en excés). O bé contra proteïnes específiques d'un teixit i d'un tumor concrets.

Fins i tot, detalla el doctor Piulats, "es busca partir del tumor d'un pacient concret, seqüenciar-lo, predir quins antígens podria reconèixer el sistema immunitari i produir una vacuna específica contra aquell tumor d'aquell pacient". La tecnologia de l'ARNm permet que això, un cop trobat l'antigen, sigui un procés ràpid i al cap d'un o dos mesos es pugui obtenir la vacuna personalitzada.

De fet, BioNTech i Moderna tenien en el càncer el seu focus principal, però amb la covid van aprofitar la tecnologia de l'ARNm per obtenir les vacunes contra el SARS-CoV-2. I van demostrar la rapidesa amb què es podien obtenir.

Però aquestes eren contra un virus concret i que muta relativament poc. En el cas del càncer, explica el doctor Piulats, "s'han fet diversos assajos clínics, alguns amb molt pocs pacients. S'ha vist que es generen limfòcits contra l'antigen, però encara no sabem quin impacte té, si funciona com a tractament".

Un dels assajos l'ha dirigit la doctora Julie Bauman, directora adjunta del Centre del Càncer de la Universitat d'Arizona. El novembre del 2020 es van presentar resultats que els investigadors consideraven encoratjadors.

Inicialment, l'estudi incloïa pacients amb càncer colorectal, però en aquest grup no s'observaven beneficis. En canvi, en càncer cerebral i de coll els resultats eren més esperançadors, si bé només hi havia deu participants. D'aquests, en dos van tenir resposta completa i tots els signes de càncer van desaparèixer després del tractament. I en cinc més, els tumors es van reduir.

Són assajos amb molt pocs pacients, i ara, segons el doctor Piulats, se'n fan de més amplis: "Potser d'aquí quatre o cinc anys ja tindrem evidències que funcionen, però encara no tindrem una vacuna."

En tot cas, coincideix amb el doctor Carrillo que fer servir l'ARNm és una bona via:

"És tècnicament senzill generar una cadena d'ARNm que sintetitzi molts pèptids (petites cadenes d'aminoàcids). El que cal és un adjuvant per protegir l'ARNm i que entri a l'organisme, i allà el sistema immunitari el detecti com un element estrany."

Un dels problemes és que l'ARNm és molt làbil i es destrueix amb rapidesa. Per això se'l protegeix amb nanopartícules de lípids, esferes diminutes que porten a dins l'ARNm. O bé amb liposomes, que són com bombolles de greix una mica més grans.

La història de les vacunes d'ARNm

Tot i que han saltat a l'actualitat amb la pandèmia, les vacunes d'ARNm tenen una llarga història. El 1978 uns investigadors van utilitzar liposomes per introduir la substància en ratolins i humans. El 1984, un equip de la Universitat de Harvard va produir en el laboratori ARNm que actuava com el natural.

El 1987, Robert Malone va barrejar ARNm amb esferes de greix i amb cèl·lules humanes i va veure que aquestes l'absorbien i produïen proteïnes. A finals del 1988, va demostrar amb embrions de granota que aquest ARNm protegit es podia introduir en organismes vius.

Després van arribar molts altres treballs i molts altres avenços. A més de la protecció amb nanopartícules, s'ha après a modificar l'ARNm perquè dirigeixi la síntesi de proteïnes concretes, la clau per tenir vacunes especifiques.

El gran pas es va produir el 2005, quan l'estatunidenc Drew Weissman i l'hongaresa Katalin Karikó, treballant a la Universitat de Pennsilvània, van demostrar que l'ARNm modificat en el laboratori es podia introduir en l'organisme sense que aquest el rebutgés d'entrada.

La covid ho va accelerar tot, però sense aquestes recerques anteriors no haurien arribat les vacunes contra el SARS-CoV-2 basades en l'ARNm. Ni s'estaria investigant, per tant, el mateix sistema per a vacunes contra moltes altres malalties.