Descobert un mecanisme amb què alguns càncers colorectals es defensen de la quimioteràpia

Les cèl·lules tumorals d'alguns càncers colorectals es defensen de la quimioteràpia segregant substàncies que inhibeixen el tractament. Això explicaria perquè en alguns casos cal augmentar les dosis i obre la porta a buscar mètodes per evitar aquesta resposta dels tumors.

Ho han descobert investigadors de Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) de Barcelona. L'estudi s'ha publicat a la revista eLife.

Segons el treball, els fàrmacs que s'utilitzen habitualment com a primera línia de tractament del càncer colorectal fan que les cèl·lules tumorals segreguin en excés unes proteïnes anomenades mucines. I aquestes proteïnes formen una barrera física que impedeix que els fàrmacs arribin al seu objectiu.

De fet, les mucines són imprescindibles a l'organisme, i una persona en segrega, de mitjana, fins a un litre diari des de cèl·lules especialitzades del revestiment dels ulls, el nas, les vies respiratòries i el tracte digestiu, inclòs el còlon.

Es barregen amb altres matèries biològiques per formar la mucosa, que a més de lubrificar forma una barrera per protegir les cèl·lules dels patògens i altres factors externs.

I precisament aquesta funció protectora és la que aprofiten les cèl·lules tumorals per evitar que el tractament els arribi. Concretament, s'ha vist en els adenocarcinomes, el tipus més freqüent de càncer colorectal.

Els investigadors han estudiat si la sobreproducció de mucines podria crear una barrera perquè els fàrmacs no arribin a les cèl·lules tumorals. Han experimentat amb fluorouracil i irinotecan, dos fàrmacs que s'administren combinats com a tractament de primera línia per al càncer colorectal. I han vist que entre el 15 i el 20% dels càncers colorectals estan relacionats amb la sobreproducció de mucina.

El que ha sorprès els científics és que la mateixa quimioteràpia activa la secreció de mucina i això pot impedir que els medicaments arribin al seu objectiu, amb conseqüències que explica Vivek Malhotra, professor de recerca a l'ICREA, coordinador del Programa de Biologia Cel·lular i del Desenvolupament del CRG i un dels autors de l'estudi:

"Això pot atrapar els pacients en un cercle viciós que requereix dosis cada vegada més altes. Això es pot parar si la quimioteràpia es combina amb tractaments que inhibeixen la secreció de mucina."

Per això, també han investigat la manera d'evitar o reduir aquesta secreció. Han fet servir línies cel·lulars de càncer i organoides (petits òrgans desenvolupats en el laboratori) derivats de pacients. I així han aconseguit regular experimentalment la secreció de mucina.

Com superar la reacció dels tumors

Això obre el camí per al desenvolupament de futurs tractaments que puguin utilitzar-se juntament amb la quimioteràpia per combatre les formes de càncer colorectal resistents als fàrmacs.

Així, han fet servir manipulacions genètiques per regular els nivells de la proteïna KChIP3. L'equip del doctor Malhotra ja havia demostrat que aquesta proteïna regula la secreció de mucina i ho va descriure el 2018 en un article publicat a eLife.

En la recerca actual, van constatar que les cèl·lules de càncer colorectal que els faltava KChIP3 eren quatre vegades més resistents als fàrmacs que les cèl·lules amb nivells normals de la proteïna.

En canvi, les cèl·lules que tenien nivells de KChIP3 superiors als normals eren deu vegades més sensibles als fàrmacs quimioteràpics.

Però per aquest camí encara queda molt per recórrer, perquè, com explica el doctor Lluís Espinosa, coordinador del grup de recerca de Mecanismes Moleculars del Càncer i de les Cèl·lules Mare a l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) i coautor de l'estudi, "requereix l'ús de la teràpia gènica, una tecnologia que encara està en fase de desenvolupament i que a més és molt cara d'utilitzar".

La prova també ha servit per comprovar que la KChIP3 pot servir de biomarcador per al pronòstic del càncer colorectal. Quan els nivells són elevats, més llarg és el període de supervivència en què, un cop acabat el tractament, no hi ha cap signe ni símptoma d'aquest càncer.

Però aprofitar-ho tampoc serà immediat, segons el doctor Espinosa:

"Un dels obstacles principals per buscar KChIP3 en entorns clínics és que no disposem dels anticossos necessaris per mesurar-ne els nivells. Per incloure aquest biomarcador en la pràctica rutinària es necessita investigar més per desenvolupar maneres de mesurar-lo en primera instància."

El doctor Espinosa afegeix que aquesta recerca es desenvoluparà en el dos anys vinents.

Inhibidors químics

Més a prop pot estar un altre sistema, com és l'ús d'inhibidors químics. El grup de Vivek Malhotra ja havia demostrat que els inhibidors que bloquegen la funció dels canals de sodi i calci, anomenats NCX, també inhibeixen la secreció de mucines.

Els investigadors van triar un blocador conegut com a SN-6, que s'ha estudiat prèviament pel seu potencial en el tractament de les arrítmies cardíaques. Les proves en organoides derivats de pacients van permetre descobrir que feia les cèl·lules del càncer colorectal 40 vegades més sensibles als fàrmacs quimioteràpics.

Aquest treball el va desenvolupar al CRG el doctor Gerard Cantero, ara investigador principal al Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), i es va publicar el 2019 al Journal of Biological Chemistry.

El doctor Cantero explica que "l'SN-6 és un inhibidor altament específic, que vol dir que és menys probable que produeixi efectes secundaris en comparació amb altres blocadors NCX".

I afegeix: "Calen assajos clínics per confirmar les nostres troballes, però la combinació de l'SN-6 amb quimioteràpia és de gran interès per superar els efectes secundaris de la quimioteràpia."

A més, conclou, si bé aquest estudi va tractar el problema de les cèl·lules de càncer colorectal, l'enfocament podria beneficiar els pacients amb carcinomes mucinosos o adenocarcinomes en general, perquè "la mucina es produeix en moltes parts del cos, no només al tracte digestiu".

Això pot ser objecte de nous estudis per comprovar si aquests inhibidors poden influir en el tractament d'altres tipus de càncers resistents a la quimioteràpia que afecten una capa mucosa.