El gen que provoca la malaltia minoritària de Machado-Joseph també afecta la retina

Investigadors de la Universitat de Barcelona han identificat noves funcions del gen causant de la malaltia de Machado-Joseph, una malaltia minoritària però que és el tipus d'atàxia més freqüent.

Concretament, la funció descoberta té relació amb el desenvolupament dels fotoreceptors de la retina, en un procés que pot acabar provocant ceguesa.

La recerca l'ha liderat Gemma Marfany, catedràtica del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i investigadora de l'Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER).

També hi han participat investigadors de la Universitat de Michigan i de la Universitat Estatal de Wayne. S'ha publicat a la revista Cell Reports.

Alteracions neuromusculars

La malaltia de Machado-Joseph o SCA-3 (atàxia espinocerebel·losa tipus 3) és una malaltia minoritària, però és l'atàxia d'herència autosòmica –transmesa pels cromosomes no sexuals dels progenitors- més freqüent a nivell mundial i també a Catalunya.

El gen que la provoca és dominant i això implica que només heretant-lo d'un progenitor la persona ja patirà la malaltia. No cal que el transmetin tots dos.

L'atàxia és una malaltia minoritària caracteritzada per alteracions neuromusculars degudes a la pèrdua selectiva de neurones en el cerebel, l'òrgan del nostre sistema nerviós encarregat del control del moviment i de l'equilibri.

En la malaltia de Machado-Joseph, el gen alterat és l'ataxina 3 (ATXN3), que en els que la pateixen és més gran del normal. Això dona lloc a l'expressió d'una proteïna mutada més allargada, que comporta la mort progressiva de les neurones del cerebel.

Se sap molt poc sobre quina és la funció bàsica del gen ATXN3. L'equip de la UB, que investiga des de fa anys les causes genètiques de les malalties hereditàries de la retina, ja havia descobert, en treballs previs, que ATXN3 s'expressa d'una manera rellevant a la retina del ratolí adult, però també durant el desenvolupament d'aquest teixit.
 

Gen silenciat en animals

Els investigadors van silenciar ATXN3 en embrions de peix zebra. Posteriorment, van analitzar els efectes d'inutilitzar aquest gen en un ratolí modificat genèticament.

Els resultats mostraven que l'eliminació d'ATXN3 causa greus alteracions en l'estructura retiniana, com explica Gemma Marfany:

"Els organismes model analitzats, tant peixos com ratolins, presentaven una elongació del cili dels fotoreceptors, que són els orgànuls on es reben els fotons de llum i que converteixen l'energia lumínica en elèctrica".

Qualsevol alteració en aquests cilis altera la funció dels fotoreceptors i pot provocar-ne la mort. Així, pot arribar a causar ceguesa.

El nou estudi ha permès explicar un altre procés. La manca de la proteïna ATXN3 afecta l'epiteli de la retina, una capa de cèl·lules pigmentades que apareixen al seu exterior i que s'encarrega de fagocitar els extrems dels cilis per permetre que es renovin cada dia.

El nou estudi mostra que sense el gen ATXN3 s'alenteix aquesta fagocitosi i això altera aquesta renovació necessària per al funcionament de la retina. Així ho descriu la doctora Marfany:

"Totes aquestes alteracions s'expliquen si ATXN3 regula les proteïnes necessàries per a la formació i el creixement dels microtúbuls que travessen interiorment tota la cèl·lula i que fan de vies de tren per on es transporten les proteïnes requerides per a la formació del cili i per a la correcta funció de la fagocitosi."

La doctora Marfany creu que a més d'avançar en la comprensió de les causes moleculars de l'atàxia, també aprofundirà en el coneixement sobre altres malalties:

"L'estudi aporta noves claus sobre com es regulen i modulen funcions molt bàsiques a les neurones, entre les quals trobem els fotoreceptors. L'alteració d'aquestes funcions contribueix a moltes altres malalties de la vista, com ara les degeneracions maculars, un trastorn ocular que destrueix lentament la visió, i que afecta un percentatge alt de la població."

Una malaltia sense tractament curatiu

La malaltia de Machado-Joseph es diu així per dues famílies provinents de les illes Açores i emigrades a Nova Anglaterra, segons descrivia un article publicat a la revista Neurology el 1972.

La prevalença de la malaltia és més alta entre les persones amb avantpassats d'aquestes illes portugueses. Segons explica al 324.cat el doctor José Esteban Muñoz, coordinador del CSUR d'Atàxies i Paraplègies Espàstiques Hereditàries a l'Institut Clínic de Neurociències,  és l'atàxia d'herència autosòmica dominant més freqüent a nivell mundial i també a Catalunya, però no existeixen estudis sobre la prevalença exacta d'aquesta malaltia a Catalunya.

Com que l'herència autosòmica és dominant, la probabilitat que algú la passi a la seva descendència és del 50%. Només cal heretar el gen d'un dels dos progenitors i és probable que hi hagi antecedents familiars de la malaltia, com explica el doctor Esteban:

"El més normal es que hi hagi altres membres afectat en la generació prèvia -pares, avis, tiets- o en la mateixa -germans, cosins. Però el defecte genètic és inestable i existeix el risc que al passar d'una generació a la següent s'expandeixi. Això és responsable de un fenomen que es diu anticipació genètica: tendència a que la malaltia s'expressi clínicament a una edat més primerenca en una generació que en la prèvia".

Sobre el diagnòstic, el doctor Esteban explica això:

"El diagnòstic és clar només quan es realitza l'estudi genètic de la malaltia, que és capaç de confirmar el 100% dels casos, ja que hi ha d'altres atàxies hereditàries amb manifestacions clíniques i patró d'herència molts similars a la malaltia de Machado-Joseph i que es poden confondre amb aquesta".

Sobre l'edat a què es manifesta, és molt variable, perquè depèn de la mida de la proteïna mutada:

"La proteïna mutada s'acumula dintre de les neurones en forma d'inclusions proteiques, i provoca la mort neuronal. Quant més gran és aquesta expansió, més precoçment es manifesta la malaltia i més greu és la seva evolució. L'edat mitjana d'inici dels símptomes està al voltant del 40 anys, encara que hi casos descrits d'afectació en nens i en persones de més de 70 anys".

Malauradament, afegeix: "En aquest moment, no hi ha un tractament curatiu de la malaltia i va progressant de manera inexorable, encara que hi alguns tractaments que poden millorar alguns aspectes de la malaltia des del punt de vista simptomàtic".