Descobreixen una nova malaltia en nens amb problemes cognitius, motors i cardíacs

Un equip internacional liderat des de Catalunya ha descobert una nova malaltia genètica rara que provoca, en els nens que la pateixen, problemes de desenvolupament cognitiu, trastorns motors i cardiopatia progressiva.

L'estudi, publicat a la revista "Acta Neuropathologica", ha estat liderat per Aurora Pujol, professora ICREA (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats) i cap del Grup de Malalties Neurometabòliques de l'IDIBELL (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge), i per Àngels Garcia-Cazorla i Rafael Artuch, de la Unitat de Neurometabolisme de l'Hospital Sant Joan de Déu.

Tots dos grups són membres del CIBERER (Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares).

El gen que causa la malaltia, SHMT2, ha estat identificat mitjançant l'anàlisi del genoma de tres pacients de l'Hospital Sant Joan de Déu, un de l'Hospital de Nantes (França) i un de la Clínica Mayo, dels Estats Units.

Eina de diagnòstic i terapèutica

El gen SHMT2 dirigeix la producció d'un enzim que controla el metabolisme de l'àcid fòlic i dels aminoàcids, elements essencials per formar les proteïnes. Aquestes substàncies tenen una funció clau en el desenvolupament del cervell. Els investigadors també han trobat alteracions en els mitocondris, orgànuls que venen a ser com ara les centrals energètiques de les cèl·lules.

L'avenç, com d'altres de produïts en medicina genòmica els darrers anys, permetrà, segons Aurora Pujol, diagnosticar pacients que fa molts anys que no tenen resposta. El diagnòstic de les malalties rares es dificulta no només pel fet de ser minoritàries, sinó perquè sovint els símptomes no estan relacionats, de manera clara, amb una malaltia concreta.

També pot produir avenços terapèutics, com explica Àngels García Cazorla, neuropediatra que segueix els tres pacients diagnosticats a l'Hospital Sant Joan de Déu:

"Com que es tracta de vies bioquímiques conegudes, estem treballant en tractaments experimentals de suplementació dels metabòlits deficients, amb l'objectiu de millorar la qualitat de vida dels pacients."

Els nens amb deficiència d'SHMT2 tenen problemes de desenvolupament cognitiu, trastorns motors i cardiopatia progressiva que pot arribar a fer necessari un trasplantament.

Un procés llarg i complex  

La recerca ha estat llarga i complexa i ha estat possible gràcies als algoritmes desenvolupats pel grup de l'IDIBELL i a la capacitat de processament dels ordinadors. Així ho valora Pujol:

"L'estudi del genoma és altament complex i necessita eines informàtiques potents. Aquest algoritme de pròpia creació -fet per la bioinformàtica Agatha Schlüter- està entrenat per bussejar entre els milers de variacions en el genoma que tenim cada persona i que poden ser perilloses o patogèniques, i destriar-ne aquelles que responen més bé a la clínica concreta que presenta el pacient."

Tot el procés comença quan l'algoritme tradueix els trets clínics -si hi ha malformació del cerebel, problemes de marxa, ceguesa, debilitat muscular, etc.- a uns codis internacionalment consensuats per la comunitat mèdica.

Després, l'algoritme cerca aquests codis a totes les bases de dades globals que inclouen els gens amb funció coneguda que poden provocar aquests símptomes. Actualment es coneixen uns 6.000 gens que causen malalties. D'aquests, n'hi ha entre 300 i 400 que causen malalties compatibles amb la simptomatologia clínica que presenta el pacient. Per tant, aquí hi ha un primer cribratge per passar dels milers de gens a uns centenars que poden causar la malaltia. Però la necessitat d'una gran capacitat de càlcul no s'acaba aquí.

Aquests 300 o 400 gens tenen xarxes de connexió funcionals amb d'altres gens que, de moment, no s'ha vist que causin malaltia, però que es troben a la mateixa ruta metabòlica o tenen interaccions físiques directes en les seves funcions cel·lulars.

Fer encaixar mutació i símptomes

Això va fer que els investigadors trobessin entre 2 i 10 milions d'interaccions. Aquestes es classifiquen, gràcies a l'algoritme, en un rànquing de probabilitat segons la seva compatibilitat amb les característiques de la malaltia. Això s'anomena "interactoma expandit". Finalment, s'analitza el genoma del pacient. Una persona té unes 20.000 variants en els gens respecte al genoma de referència. La majoria no tenen repercussió negativa, però n'hi ha de patogèniques; i aleshores, s'anomenen mutacions.

L'algoritme torna a elaborar un rànquing. En un procés que dura uns 3 o 4 minuts per pacient, s'identifiquen, finalment, uns gens que poden ser els causants de la malaltia. Aquí arriba l'hora dels genetistes, que repassen la bibliografia mèdica per confirmar les hipòtesis. I un genetista expert, en aquest cas Aurora Pujol, verifica que aquests gens candidats poden provocar símptomes que té el pacient.

Hi falta la prova final. Es busquen altres pacients, a les bases de dades genòmiques d'arreu del món, que tinguin mutacions en el mateix gen i símptomes similars. És aleshores quan es pot confirmar la relació entre el gen i la malaltia, com explica Pujol:

"Una vegada hem trobat d'altres pacients per tot el món amb mutacions al mateix gen i clínica similar, podem dir que hem trobat una malaltia nova amb una causa genètica comuna; podem parlar de la descoberta de nova malaltia i del nou gen que la causa."

Es tracta, doncs, no pas de trobar una agulla en un paller, sinó en un immens camp ple de palla. Una cosa que, sense les eines informàtiques, seria absolutament impossible de dur a terme.

Estudiar malalties minoritàries

Gràcies a això, els investigadors han pogut identificar, els darrers cinc anys, deu noves malalties del cervell. També han participat en la identificació de factors genètics que augmenten el risc, en malalts de Covid, d'acabar a l'UCI.

Precisament una de les fonts de finançament de l'actual estudi ha estat el projecte de malalties neurològiques sense diagnòstic de Catalunya (URD-Cat). Aquest projecte està motivat perquè un important percentatge de casos d'afectats per malalties minoritàries no té un diagnòstic clínic tancat ni una caracterització molecular de l'etiologia. Això dificulta la derivació a un especialista i atenció correcta en el sistema sanitari.

L'URD-Cat pretén desenvolupar un model que, a partir dels avenços en genòmica, en la interacció dels gens, en el coneixement de les rutes metabòliques i altres investigacions innovadores permeti abordar, de manera integrada, des de la seqüenciació del genoma fins a la presa de decisions clíniques.