Del rejoveniment a la reparació del cor: què són i com actuen les vesícules extracel·lulars?

Unes partícules secretades per les cèl·lules, procedents d'individus joves, són capaces de rejovenir individus de més edat, segons un experiment fet amb ratolins per investigadors de la Universitat de València. El seu treball explicaria l'efecte, observat en animals, en què una transfusió de sang d'un individu jove aconsegueix rebaixar l'edat biològica i els efectes derivats de l'envelliment. Es deuria a les vesícules extracel·lulars.

La recerca l'ha fet un equip del Grup Freshage d'Edat i Exercici de la Universitat de València, encapçalat per Consuelo Borrás. De moment, el treball no ha estat revisat per a la seva publicació, però es pot trobar a la web BioXriv.

Els investigadors conclouen que calen més estudis, però que aquestes recerques "podrien tenir un enorme impacte en patologies relacionades amb l'edat, com fragilitat o insuficiència renal".

El rejoveniment per transfusions de sang jove va saltar al primer pla el 2005. Aquell any, investigadors de la Universitat de Stanford, a Califòrnia, van publicar a la revista Nature un article on descrivien l'experiment que havien fet amb dos ratolins, un de jove i un de més edat. Imitant un procediment que es feia servir als anys 50, anomenat parabiosi, per investigar processos fisiològics, van unir quirúrgicament els dos animals de manera que compartissin el sistema circulatori. Un mes després, l'individu més vell mostrava signes de rejoveniment en els músculs i el fetge.

Això va despertar la curiositat d'altres investigadors i des d'aleshores diverses recerques han demostrat que la sang jove pot tenir aquest efecte, com si fes anar enrere l'edat biològica.

Això sempre s'ha fet amb animals, però la dècada passada van sorgir als Estats Units algunes empreses que oferien a les persones introduir-los plasma jove --la part de la sang que no conté cèl·lules- per corregir problemes lligats a l'envelliment.

I el fet va obligar la FDA (Food and Drug Administration) a emetre un comunicat, el febrer de 2019, per advertir sobre aquests procediments:

"No hi ha beneficis clínics provats que la infusió de plasma de donants joves curi, mitigui, tracti o previngui aquestes condicions, i hi ha riscos associats a l'ús de qualsevol producte de plasma."

Per això alertava els consumidors que aquests procediments no havien passat les proves rigoroses que l'FDA requereix i els dissuadia de seguir aquestes teràpies fora d'assajos clínics regulats i supervisats.

Fer anar enrere el rellotge biològic

Això no vol dir que si se segueix investigant potser es descobreixi que aquest procés és segur i útil. De moment, el que estan fent els científics és estudiar per quin mecanisme deu funcionar en animals. I la investigació dels científics valencians apunta que la clau pot estar en les vesícules extracel·lulars, unes partícules secretades per tots els tipus de cèl·lules, que les utilitzen per comunicar-se amb altres cèl·lules de l'organisme.

Els investigadors van obtenir cèl·lules mare de ratolins joves. Les van utilitzar per generar vesícules, que contenen proteïnes, ARN missatger i altres compostos. Els ratolins de més edat van rebre dues dosis o bé d'aquestes vesícules o bé d'una solució salina.

Un mes després, els que havien rebut les vesícules mostraven més coordinació motora i podien fer exercici durant més temps. En canvi, els que havien rebut solució salina no mostraven cap millora.

Una altra prova dels efectes va ser que després de la primera injecció havien depilat un petit quadrat en els ratolins i a les dues setmanes el pèl havia tornat a créixer totalment en els animals que havien rebut vesícules. Això té a veure amb la capacitat de les cèl·lules mare de regenerar pèl des del fol·licle pilós.

També van comprovar que el rellotge biològic havia anat enrere amb l'anomenada edat epigenètica, que es mesura pel nombre de modificacions químiques en l'ADN.

Els efectes tenien data de caducitat, perquè dos mesos després de les injeccions els ratolins ja no mostraven els efectes positius de les vesícules.

Tot això sembla indicar que amb les vesícules es pot obtenir aquesta regressió en l'edat biològica i en els problemes que porta associada, com ara la mobilitat. La doctora Borrás explica al 324.cat que el paper de les vesícules extracel·lulars en aquest procés sembla lògic, perquè amb l'edat es perd capacitat de comunicació intercel·lular:

"Dintre d'aquest mecanisme, les vesícules extracel·lulars jugarien un paper. I si bé l'experiment s'ha fet amb ratolins, crec que amb humans els resultats són traslladables. No immediatament, però és un camí que s'obre."

La doctora Borrás vol ser prudent en un tema com aquest i explica que el seu equip ha pensat en un assaig clínic que "potser es podria fer d'aquí 4 o 5 anys". Estaria enfocat a disminuir els danys de les úlceres en persones grans, que solen passar molt de temps assegudes o ajagudes.

Per evitar el fregament o disminuir els danys de les ferides, que costa molt de cicatritzar, se'ls posa un oli. La idea, explica Borrás, és barrejar l'oli amb vesícules i que això ajudi a regenerar la pell. Seria, doncs, un tractament tòpic.

Biomarcadors de malalties neurodegeneratives

De moment, les vesícules extracel·lulars ja estan demostrant que poden tenir uns efectes positius i que poden servir en diagnòstic i tractament de diverses afeccions.

En un article introductori a un dossier sobre aquest tema, Joana Maria Ramis, de l'Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS) de la Universitat de les Illes Balears, explicava, al maig de 2020 a Scientific Reports, el nou paradigma que representen les vesícules extracel·lulars, des que es va descobrir el seu paper en la comunicació cel·lular i en diversos processos.

Així, Ramis destacava que les vesícules s'havien mostrat prometedores com a biomarcadors en el diagnòstic de càncer de pulmó o per mesurar la resistència als tractaments per al càncer de còlon i recte.

També s'investiguen com a biomarcadors de malalties neurodegeneratives. En això s'ha centrat els darrers anys la doctora Ana Gámez-Valero, de la Universitat de Barcelona, que explica al 324.cat les claus d'aquestes recerques:

"Un biomarcador és una substància o molècula que es pot mesurar objectivament i que reflecteix un estar biològic concret. En les malalties neurodegeneratives la principal font de biomarcadors es considera el líquid cefaloraquidi. El meu treball es va focalitzar a estudiar la sang i els seus components (cèl·lules, plasma i vesícules extracel·lulars) com a fonts poc invasives de biomarcadors."

En la seva etapa a l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), amb els equips dels doctors Francesc Borràs i Katrin Beyer, va participar en un projecte per buscar un biomarcador específic que millorés el diagnòstic de la demència amb cossos de Lewy (DCL). Es tracta d'una malaltia descrita fa només 30 anys, però que representa entre el 20 i el 30% dels casos de demència.

Concretament, van estudiar el contingut de les vesícules extracel·lulars de plasma per poder distingir entre la DCL i l'Alzheimer.

Des del 2018, la doctora Gámez-Valero treballa en un projecte similar, però dedicat a la malaltia de Huntington, en el grup Genòmica Funcional de les malalties neurodegeneratives de la Universitat de Barcelona.

En aquest cas, l'objectiu és detectar canvis moleculars a les etapes de la malaltia en què encara no s'observen símptomes aparents:

"Això ens permetria monitoritzar millor la resposta dels pacients a certs assajos clínics, a més d'estratificar millor els pacients i a més ens podrien servir per a identificar noves dianes terapèutiques més primerenques."

Reparació del cor

El grup de recerca ICREC en malalties cardiovasculars, a l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), té, entre les seves línies d'investigació, una sobre vesícules extracel·lulars. N'ha començat a estudiar l'ús en la reparació del múscul cardíac després d'un infart. De moment, tal com explica al 324.cat la doctora Marta Monguió-Tortajada, investigadora d'aquest grup de recerca, el què han començat és un assaig clínic, no amb vesícules, sinó amb cèl·lules mare. Està en fase 1 i s'ha iniciat amb 12 participants:

"Són persones que necessiten un bypass i s'aprofita la intervenció per posar un implant d'uns 16 centímetres quadrats amb cèl·lules mare. En alguns pacients es podrien posar fins i tot dos implants per agafar una àrea més àmplia i cobrir la cicatriu que li ha deixat l'infart al pacient en el múscul cardíac. De moment sembla que és segur, però no ha passat ni un any i son pocs pacients."

Però també han iniciat un assaig preclínic amb vesícules extracel·lulars, que ha rebut, entre altres, el finançament de la Fundació la Marató de TV3. Fa poc han publicat un estudi sobre aquesta recerca a Bioactive Materials.

El què han experimentat, explica la doctora Monguió-Tortajada, és un implant amb vesícules extracel·lulars. L'assaig preclínic s'ha fet amb porcs. Les matrius amb les vesícules s'han integrat en el teixit cardíac, en el que s'ha incrementat el creixement de cèl·lules que formen vasos sanguinis i ha disminuït la inflamació que provoca la mort cel·lular després de l'infart. També ha millorat la funció cardíaca.

La intervenció per fer aquest implant és idèntica a la que es fa amb matrius amb cèl·lules mare. Però segons la doctora Monguió-Tortajada les vesícules tenen avantatges sobre les cèl·lules:

"No son viables i, per tant, a l'hora de congelar i descongelar no calen tantes precaucions com amb cèl·lules vives i per tant es podrien manipular al quiròfan molt més fàcilment. Només fan de 50 a 200 nanòmetres de diàmetre i sent tan petites poden arribar a més llocs. Al ser un paquet protegit d'informació, poden tenir un efecte més potent però dirigit a les cèl·lules o teixit diana."

Aquest és un dels molts camps en què s'estan assajant les vesícules extracel·lulars de cèl·lules mare: regeneració òssia i del cartílag, trencaments medul·lars, ictus, perfusions perquè òrgans que s'han de trasplantar es conservin millor i regeneració pulmonar en nadons prematurs en què no s'han desenvolupat prou.

Vesícules d'altres fonts cel·lulars s'estan estudiant també com a vehicle per generar noves vacunes. També per administrar fàrmacs, com quimioteràpia, de forma més dirigida i així ser més efectius i reduir efectes secundaris.

L'assaig clínic més avançat es troba en fase 2 i el fan investigadors alemanys i austríacs. L'apliquen a implants coclears (petits dispositius electrònics per a l'oïda) perquè l'empelt s'agafi millor. Al juny se'n van publicar uns primers resultats en el Journal of Extracellular Vesicles.

Si les vesícules provenen de cèl·lules del cordó umbilical poden tenir més efecte, perquè no generen rebuig immunitari, i sent més joves, no tenen les mutacions somàtiques provocades per l'exposició a l'ambient que tenen les cèl·lules adultes.

Tornem als experiments fets pels investigadors valencians de què parlàvem al principi. Aturar i fins i tot revertir l'envelliment ha estat un objectiu des de fa segles.

Al segle XVII, el físic i químic angloirlandès Robert Boyle situava com un dels objectius a perseguir la prolongació de la vida. I deia que potser això es podia assolir transferint sang de persones joves a persones més grans.

De moment, això queda lluny, però les vesícules extracel·lulars no només poden indicar el camí per assolir-ho, sinó que aviat poden començar a mostrar-se efectives en molts altres camps de la medicina.